Osteogenesis imperfecta – type 11-12-13

Af: Jannie Dahl Hald, læge, ph.d-studerende og Lars Folkestad, læge, ph.d-studerende, for DFOI.

 

Osteogenesis imperfecta (OI) er en sygdom med mange udtryk. Mange symptomer går igen – hyppigt brækkede knogler, dårlige tænder og nedsat hørelse. Men det er langt fra entydigt at have OI.
Som med mange andre sygdomme har man forsøgt at gruppere de forskellige udtryk OI kan have. Dette for at kunne beskrive denne gruppe af personer, der godt nok stødte ind i sammenlignelige problemer – men i helt forskellig grad og styrke. Dette er gjort på mange forskellige måder gennem historien.

Den første klassifikation bestod i at inddele OI i tidlig (congenita) og sen (tarda) form.
Diagnosen tidlig OI (eller medfødt OI) blev stillet, hvor det tidligt i livet stod klart, at der var tale om en sygdom med mange brud og andre symptomer. Sen OI derimod blev først diagnosticeret når personerne fik symptomer på sygdommen i løbet af livet og hos nogle først i voksenalderen.

I 70’erne forsøgte en gruppe af læger fra Australien, ledet af Professor David Sillence, at lave en type-inddeling af personer med OI, der blev mere betydende, end hvad han på det tidspunkt havde troet.
Sillence opdelte personer med OI i en type 1 – 2 – 3 eller 4 baseret på oplysninger han fandt ved at undersøge personer og familier med OI. Sillence var overbevist om, at OI var en arvelig sygdom – og inddelte OI type 1-4 efter måden sygdommen gik i arv i familierne, og det kliniske indtryk personerne i disse familier gav ham.
Senere har det vist sig, at der ved OI oftest findes en ændring i proteinet kollagen. Hverken undersøgelser af dette protein (oftest fra en hudprøve) eller genetiske undersøgelser (oftest ved en blodprøve) indgik i Sillence klassifikationen oprindeligt.

 

Kollagen

Forskere har fundet, at OI type 1-4 oftest hænger sammen med en forandring i et af to bestemte gener (COL1a1 og COL1a2 generne), der begge bidrager med at danne proteinet kollagen type 1 – en vigtig byggesten i kroppen. Forandringen giver OI type 1-4, hvis den videregives fra forælder til barn, eller den kan opstå uden andre tilfælde i familien (ny mutation).
Kollagen er det protein, der findes mest af i kroppens bindevæv og knogler. Man kan dele denne mangel på ’vævsbyggesten’ i to grupper – begge resulterer i OI:
For lille mængde af proteinet, der ser ’normalt’ ud (kvantitativt påvirket kollagen), eller normal mængde protein, der er ustabilt bygget (kvalitativt påvirket kollagen).

Hvis man har en lav mængde af det normale kollagen udvikles oftest en mildere form for OI, mens det kollagen, der er bygget ustabilt typisk giver en sværere form for OI. Paradoksalt er det sådan at jo større gen forandringen er jo mildere sygdom. Kroppens egne kontrolinstanser vil opdage de større ændringer i kollagen-genet og ’lukke’ for produktionen af dette protein.

Sillence klassifikationen har vundet indpas hos både patienter og behandlere da typerne er klart beskrevet ud fra de symptomer, en person med OI har. I de følgende afsnit beskrives de fire ’klassiske’ Sillence typer.

 

Type 1 OI

Dette anses for den mildeste og hyppigste form for OI. I tidlige danske undersøgelser anslår man at cirka ¾ af alle med OI har denne type.
Hyppigheden af knoglebrud varierer fra få til mange brud. Personer med type 1 OI har ofte en lidt lavere højde end eventuelle søskende uden OI. Alle har blå eller mere grå øjenbaggrund – dog i varierende grad.
Hos nogle, men ikke altid, beskrives tandproblemer, skæv ryg, nedsat hørelse samt løse ledbånd (hypermobilitet) i forskellig grad.

 

Type 2

Den mest alvorlige type OI, hvor barnet i de fleste tilfælde ikke overlever graviditet, fødsel eller det første leveår.

 

Type 3

OI med mange brud gennem hele livet, højden er oftest betydeligt mindre end OI type 1 og 4. Mange har blå/grå øjenbaggrund.
Arme og ben kan være krumme og små, tænderne er hos mange dårlige, ryggen skæv og ansigtet kan have en trekantet form. Oftest benyttes en kørestol.

 

Type 4

Dette er typen der alt-andet-lige ligger mellem den milde og den svære OI.
Da Sillence lavede sin klassifikation kunne han se, at der var nogle, der ikke kunne klassificeres som type 1,2 eller 3, hvorfor de blev samlet i type 4.
Hos disse personer med OI type 4 ses højden oftest lavere end hos søskende uden OI, ryggen kan være skæv, øjenbaggrunden er ofte hvid.

 

Som en kuriositet har David Sillence udtalt, at han ikke bestemte rækkefølgen af typerne, men at det var redaktøren på det tidskrift han udgave sine fund i, der kom med ideen med tal.
Set bagefter, sagde han, kunne man nok have brugt lidt længere tid på netop dette. Så man kunne undgå at typerne 1-4 ikke springer i sværhedsgrad: mildest, alvorligst, alvorlig, en mellemgruppe – og i stedet brugte den logiske graduering: mild (1), moderat (4), alvorlig (3) og sværest (2). Men, som han sagde, det kan vi ikke lave om nu.

Gennem det seneste årti er flere ’nye’ typer af OI beskrevet. Disse klassificeres ud fra den genetiske forklaring til sygdommen – og skyldes forandringer i proteiner, der er mere eller mindre ukendte for de fleste læger og personer med OI.
Hvor de klassiske Sillence-typer oftest skyldes forandringer i de to kollagen-gener (COL1a1 og COL1a2) findes årsagen til de nye typer ofte i andre gener, der har at gøre med proteiner involveret i dannelsen af kollagen. Man kalder ofte disse proteiner for hjælpe-proteiner.

Det er helt sandsynligt, at der kommer flere typer til, i de kommende år, i takt med, at genetisk testning bliver hyppigere anvendt, hvor der uden tvivl bliver fundet flere gener, hvor forandringer kan give OI. Da man nu har brugt Sillence klassifikationen i mange år har man besluttet at fortsætte med nummereringen, når man finder en ’ny’ type OI.
Til den seneste OI verdens konference blev det diskuteret, om man skulle ændre klassifikationen – eksempelvis sådan, at den genetiske årsag til OI gav navn til den enkelte OI-type, men der var modstand mod denne inddeling.
Det er på nuværende tidspunkt langt fra en rutine at undersøge generne, og undersøgelsen er endvidere behæftet med usikkerhed.

Vi vil nu forsøge at beskrive de senest fundne typer af OI. Fælles for de fleste af disse former er, at de – i modsætning til de ’klassiske’ former for OI – kræver forandring i begge kopier (en fra mor og en fra far) af generne, der koder for de givne proteiner, for at give OI.
Hyppigheden af de nye typer kendes ikke i detalje, men man ved, at de er meget sjældnere end de ’klassiske’ former for OI (type 1-4).

 

Type 5

Minder om type 4, beskrevet ovenfor. Efter knoglebrud danner flere med type 5 OI (flere end de, der ikke har denne type) en særlig tydelig helende skal omkring stedet for bruddet (callus).
Øjenbaggrunden er hvid, tænderne er normale. Arveligheden er 50 pct. Den genetiske årsag er fundet for nylig, og hænger sammen med et protein der findes i de knogledannende celler (IFITM5).
Kollagenproteinet er upåvirket.

 

Type 6

Personer med denne type har en lav højde, hvid øjenbaggrund, normale tænder. Skyldes mangel af et protein, kaldet PEDF. I knoglen findes dette protein hovedsageligt i de knogledannende celler.
Kollagenproteinet er upåvirket.

 

Type 7-8-9

Personer med disse typer OI kan minde om OI type 3, visuelt kan typerne ikke skelnes fra hinanden – eller fra OI type 3. Ofte er der hvid øjenbaggrund og normale tænder. Denne type OI skyldes forandringer i af følgende gener: CRTAP, LEPRE1 eller PPIB.
Kollagenproteinet ser ikke ud til at være påvirket.

 

Type 10

Denne type OI minder meget om OI type 2.
Skyldes forandringer i et gen, der kaldes SERPINH1.

 

Type 11

Personer med denne type OI har trekantet formet ansigt, hvid øjenbaggrund. Ofte ses buede og korte arme og ben.
Denne type OI skyldes forandringer i et gen, der kaldes FKBP10

 

Type 12

Denne type OI har kun lidt buede arme og ben, normal hørelse, få har tandproblemer, øjenbaggrunden er hvid.
Denne type OI skyldes forandringer i et gen, der kaldes SP7.

 

Type 13

Denne type er set i ganske få tilfælde. Kan sammenlignes med type III OI i sværhedsgrad.
Skyldes en forandring i et gen, der kaldes BMP1

 

Fælles for disse ’nye’ typer af OI er, at alle er af moderat til svær sværhedsgrad og er meget sjældne. Mange af typerne er kun beskrevet få gange (fx. i en familie, hvor to børn har samme type OI).

Det kan diskuteres, om det er vigtigt for den enkelte at vide om man tilhører den ene eller anden type OI. Forskningsmæssigt kan man ved øget kendskab til generne, der forårsager OI, måske komme nærmere en behandling der er mere målrettet og tilpasset den enkelte. Og dette er af betydning for alle med OI, uanset sværhedsgrad.
Gentest indgår ikke rutinemæssigt i udredningen af personer mistænkt for OI i Danmark, dette fordi vi dels ikke kender alle generne der kan give OI, dels fordi det er begrænset hvilken betydning resultatet af en gentest vil få for behandlingen aktuelt.
Det er dog ikke utænkeligt at efterhånden som vi lærer mere om naturhistorien til OI som sygdom, at gentestning vil blive en del af udredningen af personer mistænkt for eller kendt med OI.

Flere typer kommer hele tiden til – og sikkert er det, at det sidste ord hverken er sagt eller skrevet i denne sag.

 

Begivenheder

27.08.17

  • 08:00-21:00 Scientific World Congress in Norway

28.08.17

  • 08:00-21:00 Scientific World Congress in Norway

29.08.17

  • 08:00-21:00 Scientific World Congress in Norway

30.08.17

  • 08:00-21:00 Scientific World Congress in Norway

DFOI

C/o. Karsten Jensen

Vestervej 15

6880 Tarm

Tlf: (+45) 70 20 70 85